BỆNH VIỆN
TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

EINSTEIN-JR : NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN TRONG SỬ DỤNG RIVAROXABAN Ở TRẺ EM BỊ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH


Huỳnh Nghĩa, Đặng Quốc Nhi – khoa nhì- BV TMHH , TP HCM

   Các chỉ định và liều lượng của Rivaroxaban, một loại thuốc chống yếu tố Xa đôn máu hiện chỉ được chấp thuận cho sử dụng ở người lớn, đã được thiết kê và nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả chống lại bệnh huyết khối tĩnh mạch (VTE) trong dân số nhi khoa trong một nghiên cứu từ Chương trình EINSTEIN-Jr.    Nghiên cứu này đã được báo cáo vào ngày 7 tháng 12 năm 2019, Orlando, FL, Hội nghị & Triển lãm thường niên của Hiệp hội huyết học Hoa Kỳ lần thứ 61.

   Một thử nghiệm ngẫu nhiên mới đã đặt nền tảng trong việc lựa chọn Rivaroxaban - thuốc kháng đông trực tiếp đường uống (Xarelto; Janssen / Bayer) là một lựa chọn điều trị tiềm năng cho trẻ em mắc bệnh VTE(VTE) [1] .

   Thử nghiệm này cho thấy khi điều trị ở bệnh nhân VTE dưới 18 tuổi bằng Rivaroxaban được điều chỉnh theo cân nặng so với điều trị thuốc kháng đông tiêu chuẩn có nguy cơ tái phát và gánh nặng huyết khối thấp hơn, nguy cơ chảy máu không tăng lên.

   Theo bác sĩ Christoph Male tại Đại học Vienna, Áo, EINSTEIN-Jr [2]; [3] là nghiên cứu nhi khoa lớn nhất được thực hiện trong điều trị VTE, cho thấy tính hiệu quả và an toàn khi sử dụng Rivaroxaban ở trẻ em VTE tương đương với những gì đã quan sát được trong các nghiên cứu trước đây trong nhóm bệnh tương ứng ở người lớn .

   Mặc dù chưa phải là kết luận cuối cùng, nhưng tỷ lệ VTE tái phát hoặc nguy cơ chảy máu đã giảm đáng kể 70% ở nhóm dùng Rivaroxaban so với nhóm dùng thuốc kháng đông tiêu chuẩn.

Bác sĩ Male đã trình bày kết quả nghiên cứu pha 3 vào ngày 8 tháng 7 tại Hội nghị quốc tế về huyết khối và cầm máu (ISTH) năm 2019 tại Melbourne, Úc.

   VTE thường xảy ra ở người lớn[4] . Tuy nhiên, theo thống kê, có khoảng 58 trên 10.000 trẻ em nhập viện ở Hoa Kỳ vì VTE. Việc lựa chọn thuốc điều trị còn hạn chế cho những bệnh nhân ở nhóm tuổi này và hiện tại không có thuốc kháng đông đường uống nào được chấp thuận để sử dụng một cách chính thức.Bác sĩ Male [5] [6]lưu ý rằng hiện tại việc điều trị cho nhóm trẻ này chủ yếu được dựa trên các dữ liệu quan sát được và dựa trên kinh nghiệm điều trị ở người lớn, mặc dù sinh lý bệnh, phân phối giải phẫu của huyết khối tĩnh mạch, cùng với các phản ứng chống đông máu, có thể khác nhau giữa trẻ em và người lớn.

   Ông đã kết luận rằng "Nghiên cứu EINSTEIN-Jr với Rivaroxaban cho thấy một bước tiến đáng kể trong điều trị VTE ở trẻ em"[8] [9]. Nghiên cứu EINSTEIN-Jr được nhận xét là "dựa trên cơ sở vững chắc và được tiến hành tốt" ( theo bác sĩ Richard C. Becker, từ Đại học Y khoa Cincinnati ở Ohio), " là thử nghiệm lâm sàng đầu tiên so sánh tích cực với điều trị Rivaroxaban ở trẻ em mắc VTE" ( theo Becker- người không liên quan đến nghiên cứu)

   "Thử nghiệm được thực hiện tiếp theo nghiên cứu pha 1 và pha 2 nhằm xác định dược động học của Rivaroxaban và điều chỉnh liều theo cân nặng. Các bước tiến trên đã mở ra một vũ khí mới, đặt nền tảng vững chắc cho việc mở rộng điều trị."

   Nghiên cứu được thực hiện trên 500 trẻ em từ 18 tuổi trở lên được chẩn đoán VTE cấp tính, điều trị bằng heparin hoặc fondaparinux trong vài ngày đầu. Từ ngày 6 đến ngày 9, nhóm trẻ này được chỉ định ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2: 1 để điều trị với Rivaroxaban điều chỉnh theo cân nặng (với liều tương đương 20 mg) hoặc điều trị tiêu chuẩn (heparin / thuốc đối kháng vitamin K) trong 3 tháng, sau đó lựa chọn tiếp tục điều trị trong 3 tháng đến 12 tháng.

   Ngoài thuốc viên, Rivaroxaban cũng được tạo ra dưới dạng hỗn dịch uống với các đặc tính dược động học tương tự như dạng viên, cho phép dùng thuốc chính xác và dễ dàng hơn, đặc biệt là ở trẻ nhỏ.

   Phác đồ liều dùng Rivaroxaban cho trẻ em theo trọng lượng cơ thể trong EINSTEIN-Jr

Cân nặng(kg)

Liều dùng Rivaroxaban (mg)

Tổng liều hằng ngày (mg)

2.6 to <3

0.8 TID

2.4

3 to <4

0.9 TID

2.7

4 to <5

1.4 TID

4.2

5 to <7

1.6 TID

4.8

7 to <8

1.8 TID

5.4

8 to <9

2.4 TID

7.2

9 to <10

2.8 TID

8.4

10 to <12

3.0 TID

9.0

12 to <30

5.0 BID

10.0

30 to <50

15.0 OD

15.0

>50

20.0 OD

20.0

   Hiệu quả chính của nghiên cứu thể hiện trong việc giảm tỉ lệ VTE tái phát có triệu chứng, xảy ra ở 1,2% bệnh nhân dùng Rivaroxaban và 3% ở nhóm dùng thuốc kháng đôngtiêu chuẩn, với tỉ số rủi ro (HR) là 0,40 (khoảng tin cậy 95% [CI], 0,11 - 1,41 ). Không ghi nhận trường hợp nào tử vong ở cả hai nhóm điều trị.

   Chảy máu có biểu hiện lâm sàng nặng hay không nặng xảy ra khoảng 3% ở nhóm sử dụng Rivaroxaban và 1,9% ở nhóm dùng thuốc kháng đông tiêu chuẩn (HR 1,58; 95% CI, 0,51 - 6,27). Không có trường hợp chảy máu trầm trọng nào ở cả nhóm dùng Rivaroxaban và thuốc kháng đông tiêu chuẩn.

   Lợi ích lâm sàng ròng, bao gồm VTE tái phát hoặc chảy máu nghiêm trọng, xảy ra ở 1,2% bệnh nhân sử dụng Rivaroxaban và 4,2% ở nhóm kháng đông tiêu chuẩn, với HR là 0,30 (KTC 95%, 0,08 - 0,93)[10] .

Các xét nghiệm hình ảnh cho thấy cục máu đông bình thường hóa xảy ra ở 38,5% với nhóm sử dụng Rivaroxaban và 26,1% với nhóm kháng đông tiêu chuẩn (tỷ lệ chênh lệch 1,71; 95% CI, 1,12 - 2,59).

   "Là thử nghiệm ngẫu nhiên lớn nhất cho đến nay ở trẻ em bị huyết khối tĩnh mạch, EINSTEIN-Jr là một nghiên cứu đáng hoan nghênh đã bổ sung thêm các kiến ​​thức bổ ích trong việc điều trị VTE trong nhi khoa" – theo bác sĩ Mary Cushman, người lãnh đạo chương trình huyết khối và cầm máu tại Đại học thuộc Trung tâm y tế Vermont, Burlington- "Trong khi chờ đợi những báo cáo cuối cùng của thử nghiệm này, những phát hiện được trình bày tại Đại hội ISTH là rất hữu ích."

Bác sĩ Cushman [11] đã lưu ý rằng liều dùng đề xuất sử dụng cho trẻ em đã đạt được nồng độ thuốc điều trị    dự kiến ​​và hiệu quả lâm sàng tương tự như sử dụng heparin hoặc thuốc kháng vitamin K. "Đối với các chuyên gia về lĩnh vực huyết học ở người lớn, khi điều trị cho thanh thiếu niên mắc VTE, có thể yên tâm khi sử dụng Rivaroxaban, khi kết quả lâm sàng của thử nghiệm cho thấy kết quả huyết khối tái phát và chảy máu với Rivaroxaban tương tự như nhóm chứng, đã được chứng minh trên nhóm trẻ từ 12 đến 18 tuổi trong thử nghiệm này (92 trẻ ở nhóm chứng và 184 trẻ sử dụng Rivaroxaban) ". Đối với các nhà huyết học nhi khoa điều trị cho nhóm bệnh nhi trong độ tuổi này và thậm chí cả những bệnh nhi trẻ tuổi hơn, nghiên cứu cũng đã cho thấy tính hiệu quả và an toàn của thuốc khi có tới 151 trẻ tham gia điều trị bằng Rivaroxaban và 73 trẻ trong nhóm chứng ở độ tuổi nhỏ hơn 12. "

   Bác sĩ Cushman cho biết điểm yếu chính là thử nghiệm được thực hiện mở, mặc dù cần thiết và chỉ có 54 bệnh nhân từ 2 tuổi trở xuống được đưa vào thử nghiệm. "Mặc dù đây là một tiến bộ lớn về kiến ​​thức, các bác sĩ lâm sàng điều trị bệnh nhân ở độ tuổi này có thể chấp nhận sử dụng Rivaroxaban cho đến khi có nhiều dữ liệu hơn [12] (hoặc ít nhất là cho đến khi kết quả cuối cùng của thử nghiệm này được công bố ở dạng đầy đủ)" .

   Nghiên cứu EINSTEIN-Jr được tài trợ bởi Công ty nghiên cứu Bayer AG và Janssen với sự chỉ đạo và cố vấn của bác sĩ Male. Bác sĩ Cushman và bác sĩ Becker không có mối quan hệ tài chính nào liên quan đến nghiên cứu trên.

   Theo Hội nghị quốc tế về huyết khối và cầm máu (ISTH) 2019: Tóm tắt LB 01.5. Trình bày ngày 8 tháng 7 năm 2019.

   References

1. Macartney CA ,Chan AKC. Thrombosis in children. Semin Thromb Hemost. 2011; 37: 763

2. Raffini L, Huang YS, Witmer C ,Feudtner C.Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007.Pediatrics. 2009; 124: 1001-1008.

3. Tuckuviene R, Christensen AL, Helgestad J, Johnsen SP, Kristensen SR.Pediatric venous and arterial noncerebral thromboembolism in Denmark: a nationwide population-based study.J Pediatr. 2011; 159: 663-669.

4. van Ommen CH, Heijboer H,Büller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M.Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands.J Pediatr. 2001; 139: 676-681

5. Stein PD, Kayali F, Olson RE. Incidence of venous thromboembolism in infants and children: data from the National Hospital Discharge Survey.J Pediatr. 2004; 145: 563-565

6. Raskob GE, Angchaisuksiri P,Blanco AN et al.Thrombosis: a major contributor to global disease burden.Thromb Res. 2014; 134: 931-938

7. Massicotte P, Julian JA, Gent M et al.An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin compared to heparin and coumadin for the treatment of venous thromboembolic events in children: the REVIVE trial.Thromb Res. 2003; 109: 85-92

8. Monagle P, Cuello CA, Augustine C et al. American Society of Hematology 2018 Guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of pediatric venous thromboembolism.Blood Adv. 2018; 2: 3292-3316

9. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B et al.Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism.N Engl J Med. 2010; 363: 2499-2510

10. Büller HR, Prins MH, Lensin AW et al.Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism.N Engl J Med. 2012; 366: 1287-1297

11. Prins MH, Lensing AW. Derivation of the non-inferiority margin for the evaluation of direct oral anticoagulants in the treatment of venous thromboembolism.Thromb J. 2013; 11: 13-18

12. Büller HR, Décousus H, Grosso MA et al.Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism.N Engl J Med. 2013; 369: 1406-1415

TIN KHÁC