BỆNH VIỆN
TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

VAI TRÒ GIẢI PHẪU BỆNH – HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG CHẨN ĐOÁN U LYMPHO TẾ BÀO VỎ (MANTLE CELL LYMPHOMA - MCL ) THEO PHÂN LOẠI WHO 2008


      I/ Giới thiệu:

Trong thời buổi ngành y tế phát triển, đặc biệt trong lĩnh vực chẩn đoán và điều trị u lympho không Hodgkin. Việc chẩn đoán u lympho theo phân loại WHO làm tăng độ chính xác và cụ thể hóa từng nhóm và dưới nhóm u lympho, làm tăng hiệu quả điều trị cũng như dự đoán tiên lượng bệnh.

Tại bệnh viện Truyền máu huyết học Tp. HCM, chúng tôi áp dụng phân loại u lympho theo phân loại WHO từ năm 2013, chẩn đoán vài trường hợp u lympho tế bào vỏ ( Mantle cell lymphoma).

U lympho tế bào vỏ là một bệ̣nh ung thư của tế bào lympho B, đặc trưng bởi tăng sinh đồng nhất của những lympho bào có kích thước nhỏ tới trung bình, có chuyển vị t(11;14)/CCND1-IgH và có độ ác tính cao. Việc chẩn đoán xác định chủ yếu dựa vào giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch. Chúng tôi giới thiệu đặc điểm giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán u lympho tế bào vỏ theo phân loại WHO 2008.

 

      II/ Định nghĩa:

-U lympho tế bào vỏ là một bệ̣nh ung thư của tế bào lympho B, đặc trưng bởi tăng sinh đồng nhất của những lympho bào có kích thước nhỏ tới trung bình và viền nhân không đều, nhăn nheo. Có độ ác tính cao và có chuyển vị t(11;14)/CCND1-IgH.

 

II/ Dịch tễ học

Tỉ lệ: 3-10% u lympho không Hodgkin

Tuổi: Mọi độ tuổi, tuổi mắc bệnh trung bình: 60-70 tuổi, hiếm gặp ở trẻ em.

Giới: Nam nhiều hơn nữ (tỷ lệ nam / nữ: ≥ 2/1)

 

      III/ Sinh bệnh học

Gene CCND-1 o 11q13 gắn với IgH o 14q32 và dẫn đến tăng tổng hợp Cyclin D1, tăng phospho hoá pRb, dẫn đến sự phóng thích của E2F từ tổ hợp pRb/E2F, và E2F tạo điều kiện cho tế bào chuyển từ giai đọan G1 sang giai đoạn S

 

      IV/ Đặc điểm lâm sàng:

Hầu hết bệnh nhân được phát hiện ở giai đọan III hoặc IV, đặc biệt ở Việt nam ít có thói quen khám bệnh định kỳ, thường bệnh nhân đến khám bệnh ở giai đoạn trễ với các triệu chứng thường gặp như:

+ Hạch to toàn thân

+ Gan lách to

+ Triệu chứng của xâm nhập tủy xương như thiếu máu, xuất huyết do giảm tiểu cầu, sốt nhiễm trùng/ giảm bạch cầu hạt.

+ Khoảng 40-50% trường hợp có triệu chứng B ( sốt ≥ 380C, đổ mồ hôi về đêm, sụt cân trên 10% / 06 tháng không rỏ nguyên nhân

Những cơ quan ngoài hạch bị tổn thương thường gặp:

+ Đường tiêu hóa: Hầu hết những trường hợp biểu hiện dưới dạng đa polyp do u lympho (multiple lymphomatous polyposis) ( hình 1)

+ Vòng Waldeyer: Amidan và hạch bạch huyết sau lưỡi gà to

 

      V/ Đặc điểm giải phẫu bệnh

  1. Hình thái ( H&E):

      1.1. Mô hạch

 

 

 

         1.1.1. Các hình thái thường gặp:

  • Tăng sinh đồng nhất của lympho bào với ba hình thái khá đặc trưng (hình 2):

+ Hình thái nốt nhỏ: Tổn thương biểu hiện dưới dạng những nốt nhỏ có giới hạn không rỏ (vague nodules), không có trung tâm mầm, giống như u lympho dạng nang (follicular lymphoma) nhưng lại không có nguyên tâm bào (centroblasts)

+ Hình thái lan tỏa: Tổn thương biểu hiện dưới dạng những phiến lớn (sheet) tế bào ung thư

+ Hình thái vùng vỏ: Tổn thương biểu hiện dưới dạng tế bào ung thư bao quanh trung tam mầm phản ứng tạo nên vùng vỏ dầy ( hình 3)

- Tế bào có kích thước nhỏ tới trung bình, viền nhân nhăn nheo (ít tới nhiều), nhiễm sắc chất cô đặc (condensed) , hạt nhân không rỏ, bào tương ít, giống tâm bào (centrocytes)

- Không có những tế bào chuyển dạng như nguyên tâm bào (centroblasts), cận nguyên bào miễn dịch (paraimmunoblasts) và trung tâm tăng sinh.

 

 

 

 

 

- Những chi tiết giúp nhận diện u lympho tế bào vỏ:

+ Mạch máu nhỏ có thành dầy (hyalinized)

+ Rải rác những mô bào với bào tương màu hồng (pink histiocytes)( hình 4)

+ Trung tâm mầm: trung tâm mầm hoàn toàn bị bao quanh bởi u lympho, không có vùng bờ ở giữa trung tâm mầm và u lympho

  1. Các biến thể có độ ác tính cao: Có hai biến thể ác tính cao

- Biến thể giả dạng tế bào non (blastoid): (hình 5)

+ Phần nào giống tế bào non dòng lympho,

+ Kích thước từ nhỏ đến trung bình, nhiễm sắc chất phân bố đều,

+ Nhiều phân bào (≥10 phân bào /10 quang trường cao - HPF)

 

 

 

- Biến thể đa dạng (pleomorphic):

+ Phần nào giống u lympho tế bào B lớn dạng lan tỏa

+ Không đồng nhất, đa số là những tế bào lớn, viền nhân nhăn nheo, bào tương nhạt màu, và thường có hạt nhân nỗi bật ở một số tế bào

+ Nhiều phân bào (≥10 phân bào /10 quang trướng cao)

         1.1.3. Những biến thể khác:

- Tế bào nhỏ (small cells):

+ Tương tự như u lympho của lympho bào nhỏ

+ Những lympho bào tròn nhỏ với nhiễm sắc chất vón cục

- Giống vùng rìa (marginal zone-like):

+ Giống u lympho vùng rìa (marginal zone lymphoma)

+ Những ổ hoặc những vùng lớn của tế bào có nhiều bào tương nhạt màu tương tự tế bào mono

+ Đôi khi những ổ này có thể giống trung tâm mầm của bạch cầu mãn dòng lympho / u lympho của lympho bào nhỏ (CLL/SLL)

      1.2. Máu ngoại biên (lam máu)

  • Tế bào ung thư thường hiện diện trong máu ngoại biên khoảng 40-50% trường hợp.
  • Khoảng 75% trường hợp u lymphoma tế bào vỏ có hiện diện tế bào u lympho trong máu được chẩn đoán nếu chỉ dựa trên hình thái trên lam máu và có thể lên tới ~95% nếu dùng dấu ấn miễn dịch.
  • Hình thái: Màng nhân không đều và có khe sâu, nhiễm sắc chất đặc trưng bệnh nhưng phân phối đều, hạt nhân nhỏ, và ít bào tương (hình 6). Tuy nhiên, có thể có rất nhiều hình dạng khác nhau và rất khó phân biệt với bạch cầu mãn dòng lympho ( CLL) /u lympho của lympho bào nhỏ (SLL) , u lympho dạng nang (FL) , hoặc u lympho vùng bờ (ML)
  • Trong trường hợp biến thể giả dạng tế bào non, hình thái tế bào rất giống tế bào non dòng lympho (lymphoblast) (hình 7)

Đôi khi tế bào có kích thước từ trung bình đến lớn với hạt nhân rỏ, mang hình thái rất giống với hình thái bạch cầu của tiền lympho bào (prolymphocytic leukemia)

 

 

 

      1.3. Tủy xương:

- Khoảng 60-80% trường hợp có tổn thương trong tủy xương ( xâm nhập tủy).

         1.3.1. Lam kéo ( tủy đồ) và lam lăn ( hình 8):

+ Tế bào u lympho có tỷ lệ nhân / bào tương cao

+ Viền nhân nhăn nheo, kể cả dạng có khe (cleft)

+ Hạt nhân nhỏ, không rõ ( ngoại trừ biến thể gỉa dạng tế bào non)

 

 

         1.3.2. Lam sinh thiết:

+ Xâm nhiễm cạnh bè xương hoặc dạng cục nhỏ (hình 9)

+ Có thể xâm nhập lan tỏa hoặc xen kẽ (interstitial) (hình 10)

 
 

 

 

      1.4. Đường tiêu hóa

- Tổn thương dưới dạng nhiều khối u dạng polyp, có thể trải dài từ dạ dày đến trực tràng, phần lớn ở hồi tràng và manh tràng (cecum)

- Thường có hạch ổ bụng, không có hạch ngoại biên, gan lách to và xâm nhập tủy xương

- U lympho tế bào vỏ rất ưa thích đường tiêu hóa, mặc dù phần lớn bệnh nhân không có triệu chứng của đường tiêu hóa. Nội soi và sinh thiết, phát hiện được sự xâm nhiễm của u lympho trong 75% trường hợp.

      1.5. Mô lách:

- 50% trường hợp có lách to

- Đôi khi có lách rất to, thường kèm với tế bào ung thư trong máu cao, giống bạch cầu tiền lympho bào (prolymphocytic leukemia)

- Xâm nhập hoàn toàn vùng tủy trắng (white pulps) và có thể lan sang tủy đỏ

- Đôi khi xâm nhập vùng vỏ và phần nào lan vào cả vùng bo và trung tâm mâm, tương tự như u lympho tế bào B vùng rìa của lách (splenic marginal zone B-cell lymphoma)

   2/ Hóa mô miễn dịch

- Panel của dòng tế bào B hiện diện ( biểu hiện)

- Cyclin D1 dương tính mạnh trong hầu hết (95%) các trường hợp ( hình 11,12), kể cả những trường hợp có CD5(-).

- Phương pháp đáng tin cạy nhất để đánh giá Cyclin D1

- Cyclin D1 có thể dương tính yếu trong một số nhỏ trường hợp:

+ Bạch cầu mãn dòng lympho/u lympho của lympho bào nhỏ

+ Bạch cầu của tế bào tóc

+ Cyclin D1 có thể dương tính mạnh trong 25% trường hợp đa u tủy

 

 

 

      VI/ Chẩn đoán phân biệt

   1/ Bạch cầu mãn dòng lympho( CLL) /u lympho của lympho bào nhỏ (SLL) (hình 13, 14)

- Trung tâm tăng sinh, hỗn hợp của lympho bào nhỏ, tiền lympho bào, và cận nguyên bào miễn dịch (paraimmunoblasts)

- CD5 (+), CD23 (+), Ig bề mặt dương tính yếu

- Không có Cyclin D1 và t(11;14)(q13;q32)

 

 

 

   2/ U lympho dạng nang (FL) (hình 15, 16)

- Gồm những cục nhỏ có giới hạn rõ, bao gồm tâm bào (centrocytes) và nguyên tâm bào (centroblasts)

- CD10 (+), CD5 (-), CD43 (-), cyclin D1 (-),và t(11;14)(q13;q32) (-).

 

 

 

   3/ U lympho vùng bo ở hạch (Nodal Marginal zone B-cell lymphoma) (hình 17)

- Tế bào ung thư có nhiều bào tương giống tế bào mono

- Thường còn sót những trung tâm mầm phản ứng

- CD5 (-), Cyclin D1 (-), và t(11;14)(q13;q32)

 

 

   4/ U lympho tế bào non dòng lympho

- Rất giống biến thể giả dạng tế bào non (blastoid)

- Thường xảy ra ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn, TdT (+), cyclin D1 (-)

   5/ U lympho tế bào B lớn dạng lan toả (hình 18, 19)

- Giống biến thể đa dạng (pleomorphic)

- Bình thường khu trú và tạo khối u lớn

- Cyclin D1 (-) và t(11;14)(q13;q32) (-)

 

 

 

   6/ Hạch tăng sinh dạng nang phản ứng (reative follicular hyperplasia)(hình 20, 21)

- Vùng bờ mỏng gồm những lympho bào nhỏ bao quanh trung tâm mầm phản ứng

- Không có bằng chứng của clone

 

 

 

   7/ Bệnh Castleman, loại thành mạch dày (Castleman disease, hyaline vascular type) (hình 22, 23):

- Khối u lớn khu trú ở người trẻ tuổi

- Cấu trúc không bị phá hủy hoàn toàn

- Trong nang có mạch máu với thành dày và lympho bào xếp từng lớp chung quanh trung tâm mầm dạng “vỏ củ hành” (onion skin)

 

 

 

      VII/ Tiên lượng

  • Không thể chữa khỏi hoàn toàn và có tiên lượng xấu
  • Tuổi thọ trung bình là 3-5 năm
  • Những yếu tố có tiên lượng xấu bao gồm

+ Nhiều phân bào (>10/15 HFP)

+ Tỉ lệ Ki-67 dương tính cao (>40%)

+ Biến thể giả dạng tế bào non hoặc đa dạng

+ Tế bào ung thư trong máu cao

+ +12, +3q, -9q

+ Nhiễm sắc thể phức tạp

      VIII/ Kết luận:

  • U lympho tế bào vỏ là một bệnh ung thư của tế bào lympho B, có chuyển vị t(11;14)/CCND1-IgH và có độ ác tính cao. Chiếm tỷ lệ thấp khoảng 3-10% u lympho không Hodgkin.
  • Giải phẫu bệnh – hóa mô miễn dịch là phương pháp xét nghiệm rất có giá trị trong chẩn đoán xác định. Hình thái giải phẫu bệnh đặc trưng bởi tăng sinh đồng nhất của lympho bào với ba hình thái nốt nhỏ, lan tỏa, vùng vỏ: và nhiều biến thể, đặc biệt biến thể có độ ác tính cao. Nhiều chẩn đoán giải phẫu bệnh phân biệt. Hóa mô miễn dịch với Cyclin D1 dương tính rất có giá trị chẩn đoán xác định.

      IX/ Tài liệu tham khảo:

1/ C. Cameron Yin, MD (2012). Mantle cell lymphoma. In: Foucar, Kathryn M. D. Diagnostic Pathology Blood and Bone Marrow, 1st edition, 6-42-44. Amirsys Publishing, Inc. Canada

2/ Harry l. Ioachim and L. Jeffrey Medeiros (2009). Mantle cell lymphoma. In: Ioachim and Medeiros. Ioachim’s Lymph Node Pathology, 4th edition, pp 407-422. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia

3/ S. H. Swerdlow et al (2008). Mantle cell lymphoma. In: WHO. World Health Organization classification of Tumours of the Hematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th edition, pp 229-232. International Agency for Research on Cancer, Lyon

 

Nguyễn Kim Chi*; Lê Thanh Tú**, Phan Nguyễn Thanh Vân**; Phù Chí Dũng **

Phù Chí Dũng

TIN KHÁC