BỆNH VIỆN
TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

NHỮNG THÁCH THỨC VÀ CƠ HỘI TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO PH(-) Ở NGƯỜI LỚN HIỆN NAY

      TỔNG QUAN

      Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) là một bệnh ác tính của hệ tạo máu. Trong năm 2016, 6590 trường hợp mới mắc được báo cáo ở Mỹ (chiếm 4% trong tất cả các loại ung thư). Tỉ lệ chung tại Bắc Mỹ là 1-7/100 000 và Châu Âu là 1-28/100 000 dân mỗi năm. Mặc dù hầu hết các trường hợp ALL được chẩn đoán ở trẻ em (trung bình 15 tuổi), ALL được báo cáo ở mọi lứa tuổi và có tiên lượng xấu ở bệnh nhân lớn tuổi. Những tiến bộ đáng kể đã được thực hiện những năm gần đây trong chẩn đoán và điều trị ALL Ph (-). Những hiểu biết mới về sinh học di truyền cũng như góp phần của các thử nghiệm lâm sàng mới và các loại thuốc mới đang dần thay đổi cách chẩn đoán, phân loại nguy cơ và điều trị ALL ở người lớn. Kháng thể đơn dòng, liệu pháp miễn dịch và các chất ức chế kinase đối với các phân nhóm di truyền đặc hiệu đều là những phương pháp đầy triển vọng. Tiếp cận điều trị phù hợp theo từng lứa tuổi (ví dụ: cho thanh thiếu niên và bệnh nhân lớn tuổi) đã chứng tỏ là một chiến lược hiệu quả, có tác động tích cực đến sự sống còn ở những nhóm tuổi này.

      Gần đây, Hiệp hội toàn quốc về Ung thư (National Comprehensive Cancer Network) và Hiệp hội Y tế Châu Âu Về Ung thư (European Society for Medical Oncolog) đã công bố rộng rãi cập nhật hướng dẫn điều trị bệnh nhân ALL. Bài viết này nhằm múc đích cập nhật những tiến bộ mới trong điều trị ALL.

 

      SUMMARY

      Acute lymphoblastic leukemia is a malignant disease. In 2016, 6590 new cases were reported in the US (4% of all cancers). Registry data from North America and Europe report an overall incidence of 1- 7 and 1-28 cases per 100 000 individuals per year, respectively. Although most cases of ALL are diagnosed in the paediatric population (median age at diagnosis is 15 years), ALL is reported across all age groups and is associated with poor survival in older patients. Significant advances have been made in recent years in the field of Philadelphia-negative acute lymphoblastic leukaemia (ALL). New insights into the biology and genetics of ALL as well as novel clinical observations and new drugs are changing the way we diagnose, risk-stratify and treat adult patients with ALL. Monoclonal antibodies, novel immunotherapies and kinase-inhibitors for specific genetic subtypes are all promising strategies. Age - appropriate treatment plans (e.g. for young adults and for older patients with ALL) proved to be an effective strategy that seems to positively impact survival in these age groups.

      Recently, the National Comprehensive Cancer Network and European Society for Medical Oncology have published comprehensive updated guidelines for the treatment of patients with ALL. In the current review, we aim to update on recent advancements in the field and to highlight key therapeutic concepts in ALL.

 

      I. PHÂN TẦNG NGUY CƠ BỆNH NHÂN

      Bệnh nhân ALL được chia thành 2 nhóm nguy cơ chuẩn và nguy cơ cao dựa trên lâm sàng và kiểu di truyền. Rộng hơn có thể chia ra thành các phân nhóm nhỏ dựa trên các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh nhân, các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh (di truyền) và đáp ứng điều trị. (Bảng 1)

 

Bảng 1. Yếu tố tiên lượng xấu ở bệnh nhân ALL Ph (-)

Yếu tố tiên lượng

Đặc điểm

Tuổi

≥35

Số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán (x109/L)

B – cell ALL

T – cell ALL

≥30

≥100

Phân nhóm miễn dịch

B – cell ALL

T –cell ALL

Kiểu đáp ứng

CD20 +

CD13+/CD1a (-)

Thất bại trong:

· Đáp ứng sớm với steroids

· Đạt CR

· Đạt CR trong 4 tuần

Di truyền tế bào

t(4;11)(q21;q23)

Bất thường Karyotyp phức tạp: ≥5 NST bất thường

Low hypodiploidy/triploidy (Ho-Tr): 30 -39/60 -78 NST

t(1;19)/TCF3-PBX1

Di truyền phân tử

B – cell ALL

T – cell ALL

MRD

Ph – like ALL

Đột biến hoặc mất đoạn gen IKZF1

ETP – ALL

Không có đột biến NOTCH1/FBWX7

MRD dương tính bất kì sau giai đoạn điều trị tấn công

      ALL: acute lymphoblastic leukaemia; CR, complete remission

      ETP - ALL: Early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia

      MRD: minimal residual disease; WBC, white blood cell

 

      NST giống Philadelphia (Ph)-like là một phân nhóm tương đối mới được đặc trưng bởi sự biểu hiện gen tương tự như của chuyển đoạn BCR-ABL1. Nhóm này bao gồm một số sự sắp xếp lại gen, mất gen hay các đột biến tế bào sinh dưỡng khác dẫn đến kích hoạt bất thường các thụ thể cytokin và kinase . Những đột biến mất hoặc đột biến điểm trên gen IKZF1 đặc trưng cho Ph-like ALL (cũng như trong ALL Ph+) và có liên quan với dự hậu kém.

      ETP - ALL liên quan đến việc biểu hiện một gen khác biệt với đặc trưng CD1a(-), ​​CD8 (-), CD5 (+) yếu, có liên hệ với tế bào gốc và các dấu ấn dòng tủy trong kỹ thuật tế bào dòng chảy. Nhiều trong số những tế bào ác tính này chứa các đột biến tế bào sinh dưỡng đặc trưng của bệnh bạch cầu dòng tủy.

 

      II – ĐIỀU TRỊ ALL PH(-) Ở NGƯỜI LỚN

      Điều trị ALL ở người lớn là một thử thách và nên được thực hiện tại các trung tâm có kinh nghiệm điều trị và có khả năng thực hiện đánh giá MRD vì MRD là một công cụ tiên đoán tái phát mạnh mẽ, ngày càng được sử dụng nhiều để hướng dẫn cho quyết định điều trị.

Hầu hết các cách điều trị hiện tại đối với ALL đều được xây dựng dựa trên hình thức giảm bớt phác đồ hóa trị liệu Berlin-Frankfurt-Munster (BFM).

 

      1. Điều trị ALL Ph (-) ở nhóm bệnh nhân dưới 40 tuổi

      Tỉ lệ sống sót của bệnh nhân ALL ở lứa tuổi thanh thiếu niên và người lớn trẻ tuổi (từ 16 đến dưới 40 tuổi) thấp hơn nhiều so với trẻ em (WHO).

      Khuyến cáo mạnh mẽ nên điều trị ALL ở thanh thiếu niên bằng phác đồ cảm ứng nhi khoa (PI protocol).       Cần xem xét điều trị tại nơi có kinh nghiệm và có khả năng quản lý độc tính liên quan đến điều trị.

Phác đồ cảm ứng nhi khoa là một phác đồ tăng liều tích lũy của arparginase, vincristine và corticosteroids trong khi liều của các thuốc độc tủy như athracyclines thấp hơn so với phác đồ người lớn (‘legacy’ adult trials). Việc phòng ngừa xâm lấn hệ thần kinh trung ương (IT cùng với liều cao các tác nhân thấm qua hàng rào máu não) ít khi được tăng cường trong PI protocol.

      Quan sát từ những thử nghiệm lâm sàng lớn chứng minh rằng tỉ lệ sống sót cải thiện ở những nhóm người lớn trẻ tuổi được điều trị với phác đồ nhi khoa hoặc phác đồ cảm ứng nhi khoa so với phác đồ điều trị ALL người lớn, nhưng cũng cần chú ý rằng các nghiên cứu này tập trung chủ yếu vào nhóm bệnh nhân dưới 20 tuổi [1].

      Nhóm GMALL nghiên cứu hơn 1500 bệnh nhân nhận thấy cách tiếp cận theo phác đồ cảm ứng nhi khoa (PI approach) có liên quan đến một kết cục tốt hơn với tỷ lệ tử vong sớm chấp nhận được ở nhóm bệnh nhân ≤ 35 tuổi. Một cuộc thử nghiệm C10403 của Mỹ trên nhóm bệnh nhân độ tuổi thanh thiếu niên đến dưới 39 tuổi điều trị bằng phác đồ nhi khoa cảm ứng đem lại một tỷ lệ sống sót không triệu chứng trong 2 năm là 66%. Viện Ung thư Dana Farber (DFCI) Adult ALL Consortium (01-175) chứng minh được một tỷ lệ lui bệnh là 85% và sống sót 4 năm là 67% trong số 92 bệnh nhân đủ điều kiện tham gia thử nghiệm.

 

      2. ĐIỀU TRỊ ALL Ở BỆNH NHÂN LỚN TUỔI HOẶC THỂ TRẠNG KHÔNG ĐỦ ĐIỀU KIỆN ĐIỀU TRỊ

      Gần 1/3 số bệnh nhân người lớn mắc ALL trên 60 tuổi. Phân tích của Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER Program) trên 1675 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ sống 4 tháng – 3 năm trung bình là 12 ± 8% , với bệnh nhân lớn tuổi hơn (≥75 tuổi), tỷ lệ sống còn rất thấp.

      Một trong những thử nghiệm có triển vọng lớn nhất được thiết kế đặc biệt cho những bệnh nhân lớn tuổi, trung bình 67 tuổi (55-85) với ALL Ph (-) được tiến hành bởi GMALL, dựa trên phác đồ BFM, giảm liều. Tử vong sớm được giảm đáng kể bằng việc thay thế liệu pháp IT ba lần trong giai đoạn tấn công bằng intrathecal liposome-encapsulated cytarabine (DepoCyt, ITD), và củng cố bằng liều cao cytarabine, liều trung bình methotrexate (MTX) và asparginase. Bệnh nhân với CD20 + cũng được điều trị với rituximab [2].

      The European Working Group for Adult ALL (EWALL) gần đây giới thiệu một phác đồ được coi là xương sống cho các thử nghiệm trong tương lai cho bệnh nhân ALL lớn tuổi. Phác đồ này dựa trên phác đồ BFM nhưng giảm liều, không sử dụng asparginase trong giai đoạn tấn công, theo sau bằng 6 chu kỳ, xem kẽ là những liều MTX, kết hợp với asparginase và liều cao cytarabine. Sử dụng cách tiếp cận này, the GMALL và Programme for the Study and Treatment of Haematological Malignancies (PETHEMA) groups báo cáo một tỷ lệ CR là 85% và 73%. Tỷ lệ sống sót 1 năm là 61% trong nghiên cứu trên người Đức và 30% trong 2 năm với người Tây Ban Nha.

      Việc sử dụng các tác nhân mới ở bệnh nhân ALL cao tuổi là rất hứa hẹn và ngày càng được lồng ghép nhiều trong điều trị giai đoạn trước tấn công, sau tấn công và khi MRD-dương tính. Inotuzumab Ozogamicin (IO), một kháng thể liên hợp calicheamicin kháng trực tiếp CD22, đã được thêm vào phác đồ hyperCVAD giảm nhẹ ở 34 bệnh nhân trong độ tuổi ≥60 tuổi. CR và CR với sự hồi phục tiểu cầu không hoàn chỉnh (CRp) được ghi nhận ở 97% bệnh nhân, 80% bệnh nhân đạt được MRD âm tính [3]. Blinatumomab, một kháng thể kháng tế bào T đặc hiệu, cho thấy có triển vọng cho bệnh nhân có MRD dương tính sau điều trị tấn công và củng cố. 116 bệnh nhân được đánh giá ( tuổi 18-76, trung bình 45, 13% trên 65 tuổi), 75 % bệnh nhân đạt MRD âm tính với tỷ lệ sống còn được cải thiện [4].

      Ghép tế bào gốc tạo máu trong lần lui bệnh đầu tiên là khả thi ở nhiều bệnh nhân lớn tuổi, mặc dù khả năng cải thiện sống còn không rõ ràng.

 

      3. GHÉP TẾ BÀO GỐC SAU LẦN LUI BỆNH ĐẦU TIÊN

      Dị ghép tế bào gốc là một can thiệp hiệu quả có liên quan với việc giảm nguy cơ tái phát bệnh ở hầu hết các thử nghiệm nhưng tử vong không liên quan tái phát (non relapse mortality NRM) có thể làm mất đi lợi ích của sự can thiệp này. Trong thử nghiệm MRC UKALL XII/ECOG 2993, ghép tế bào gốc giảm đáng kể tỷ lệ tái phát nhưng lợi ích sống còn chỉ giới hạn ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ thấp do sự gia tăng NRM ở những bệnh nhân nguy cơ cao (36% trong 2 năm). Phân tích từ 13 nghiên cứu bao gồm 2962 bệnh nhân chứng minh rằng chỉ những bệnh nhân dưới 35 tuổi mới được hưởng lợi ích sống còn từ ghép tế bào gốc trong CR đầu tiên, do tỷ lệ NRM tăng ở bệnh nhân cao tuổi [5]. 

      Trong một phân tích từ The Center for International Blood and Marrow Transplant Research, 422 bệnh nhân được ghép tế bao gốc được so sánh với 108 bệnh nhân được điều trị trong thử nghiệm DFCI. Tỷ lệ sống sót trong nhóm chỉ điều trị hóa trị liệu cao hơn so với nhóm ghép, chủ yếu là do tỷ lệ NRM trong nhóm ghép cao hơn, tỷ lệ tái phát trong 2 nhóm là như nhau. MRD dường như là yếu tố mang tính quyết định đánh giá rủi ro trong đánh giá chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu. Bassan và cộng sự đã chứng minh tính khả thi của việc phân nhóm bệnh nhân dựa trên MRD gồm ghép tế bào gốc hoặc hóa trị với kết cục lâu dài rất khả quan là MRD âm tính ở nhóm bệnh nhân điều trị với hóa trị [6].

      Một phân tích từ GRAALL 2003 và 2005 chứng minh rằng chỉ có 2 yếu tố độc lập để xác định nguy cơ bất lợi trong 423 bệnh nhân ALL điều trị với phác đồ cảm ứng nhi khoa là MRD dương tính sau giai đoạn điều trị tấn công và yếu tố di truyền bất lợi (sự tái sắp xếp KMT2A (MLL), đột biến IKZF1 trong ALL Tế bào B; unmutated NOTCH1/FBXW7 và/hoặc đột biến RAS đối với ALL tế bào T). Trong phác đồ GRAALL, bệnh nhân với ít nhất một yếu tố nguy cơ được ghép tế bào gốc. Kết quả chỉ hơn 1 nửa số bệnh nhân trong thử nghiệp được ghép và phân tích cho thấy những bệnh nhân được hưởng lợi từ ghép tế bào gốc trong đợt lui bệnh đầu tiên là những bệnh nhân có MRD dương tính sau điều trị tấn công và di truyền có đột biến mất IKZF1.

      Kết hợp với nhau, những dữ liệu này gợi ý rằng bệnh nhân với MRD âm có thể không cần ghép tế bào gốc trong lần lui bệnh đầu tiên. Những thử nghiệm tiềm năng đang được tiến hành sẽ xác định vai trò của MRD và các yếu tố nguy cơ di truyền trong việc phân nhóm bệnh nhân sau lui bệnh. Các phương pháp điều trị trúng đích mới trong giai đoạn sau tấn công, đánh giá MRD tích cực cho đến khi âm tính là một cách tiếp cận đầy tiềm năng có thể cải thiện kết cục của bệnh nhân và có thể giảm bớt sự cần thiết của ghép tế bào gốc trong lần lui bệnh đầu tiên [4].

 

      4. XÂM LẤN HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG – DỰ PHÒNG TÁI PHÁT VÀ ĐỘC TÍNH.

      Nếu không được dự phòng đầy đủ, tái phát hệ thân kinh trung ương có thể xuất hiện trong hơn một phần ba số bệnh nhân người lớn sau lui bệnh và cho dù tái phát tại hệ thần kinh trung ương là đơn độc hay nằm trong bệnh cảnh của tái phát toàn thân, kết cục luôn là rất xấu.

      Các yếu tố liên quan đến nguy cơ gia tăng tái phát hệ thần kinh trung ương ở trẻ em bao gồm T-cell immunophenotype, số lượng bạch cầu tăng cao khi chẩn đoán, có yếu tố di truyền nguy cơ cao (như Ph-positive và KMT2A-rearranged ALL), chọc hút dịch não tủy có xâm lấn CNS khi chẩn đoán. Tuy nhiên, những dữ liệu này chủ yếu lấy từ các thử nghiệm trên trẻ em nên khả năng áp dụng cho người lớn là không chắc chắn. Ví dụ, ở người trưởng thành yếu tố nguy cơ dự đoán sự tái phát hệ thần kinh trung ương là LDH> 1000 U/L [7].

      Intrathecal chemotherapy cho phép đạt được nồng độ điều trị và duy trì thuốc trong dịch não tủy. Intrathecal liposome-encapsulated cytarabine (DepoCyt, ITD) cho phép duy trì nồng độ thuốc điều trị trong 14 ngày. Gần đây, The Northern Italy Leukaemia Group (NILG) đã tiến hành một thử nghiệm pha II ngẫu nhiên với dự phòng CNS không sử dụng phóng xạ với IT tiêu chuẩn 3 lần (MTX, cytarabine, corticosteroids - ITT) so sánh với ITD [8]: trung bình độc thần kinh ở nhiều mức độ cao hơn đáng kể với ITD, dẫn đến ngưng trị liệu ở 6% bệnh nhân, mặc dù không có tàn tật vĩnh viễn hoặc tử vong. Độc tính thần kinh nặng nề hơn với ITD thường xuyên và được cải thiện bởi sự hỗ trợ của tiêm dexamethasone trong màng cứng. Tái phát hệ thần kinh trung ương trong nhóm điều trị IT tiêu chuẩn 3 lần nhiều hơn đáng kể so với nhóm ITD và các tác giả kết luận rằng ITD có thể góp phần cải thiện phòng ngừa tái phát hệ thần kinh trung ương, tuy nhiên do độc tính nên việc sử dụng hiện tại không được khuyến cáo và cần nghiên cứu một liều thấp hơn.

 

      5. CÁCH TIẾP CẬN BỆNH NHÂN ALL TÁI PHÁT HOẶC KHÁNG TRỊ (Relapsed/Refractory ALL)

      Bất chấp các phác đồ hoá trị liệu tích cực và ghép tế bào gốc, ALL tái phát trong 30% đến 60% trường hợp. Mục tiêu điều trị trong bệnh nhân R/R ALL là đạt được CR và tiến hành ghép tế bào gốc nếu có thể.

      Nhiều phác đồ cứu vãn đã được khám phá và so sánh giữa các phác đồ, tỷ lệ thuyên giảm có vẻ tương đương. Trong trường hợp tái phát trễ, tấn công lại với một phác đồ đã sử dụng trước đó là hợp lý. Kết hợp cytarabine liều cao với anthracycline đem lại tỷ lệ đáp ứng từ 23% đến 55%; Phác đồ FLAG (fludarabine, cytarabine liều cao và filgrastim), có hoặc không có idarubicin là một phác đồ cứu vãn phổ biến khác cho R / R ALL. HyperCVAD và asparginase + hypercVAD cho tỷ lệ thuyên giảm 44% và 47% [9]. Dựa trên những kết quả tích cực trên bệnh nhân nhi, phác đồ cứu vãn với clofarabine đã được nghiên cứu ở người trưởng thành [10]. Liposome vincristine được thêm vào trong một thử nghiệm pha II để làm tăng tỷ lệ CR / CR không đầy đủ (CRi) lên 20% và đáp ứng tổng thể là 35% ở 65 người lớn với tái phát lần thứ hai trở lên [11] và được FDA phê chuẩn. Cho dù sử dụng phác đồ nào, việc đánh giá CNS và dự phòng xâm lấn CNS cần được đặt ra trong kế hoạch điều trị do 15% ALL tái phát toàn thân kết hợp với xâm lấn hệ thần kinh trung ương [9].

      Những bệnh nhân tái phát hoặc kháng trị được hưởng lợi từ ghép tế bào gốc với một lần đạt CR. Nhóm GMALL nghiên cứu trên 547 bệnh nhân người lớn tái phát lần đầu, không ghép tế bào gốc sau CR lần đầu tiên, nhận thấy đạt được CR lần thứ 2 sau ghép tế bào gốc. 1 năm sau tái phát, không có bệnh nhân nào trong số những bệnh nhân không được ghép tế bào gốc sau tái phát sống sót so với 38% bệnh nhân sống sót được ghép tế bào gốc sau khi điều trị cứu vãn. Con số này nhấn mạnh tầm quan trọng của ghép tế bào gốc trong lần thuyên giảm lần thứ hai. Bệnh nhân tái phát sau khi được ghép tế bào gốc trong lần thuyên giảm đầu tiên có một kết cục xấu hơn đáng kể so với bệnh nhân không ghép tế bào gốc trong lần CR đầu tiên (OS 3 năm 15% so với 28%) [12].

      Kết quả của một nghiên cứu lớn pha III (TOWER) so sánh blinatumomab với hóa trị liệu tiêu chuẩn trên 405 bệnh nhân B-cell ALL [13] cho thấy điều trị bằng blinatumomab liên quan đến tỷ lệ lui bệnh cao hơn đáng kể (bao gồm hồi phục huyết học đầy đủ hoặc không đầy đủ, 44% so với 25%) và thời gian sống trung vị tốt hơn so với nhóm hóa trị liệu tiêu chuẩn (7,7 tháng so với 4,0tháng). Tỷ lệ sống không triệu chứng (Event-free survival EFS) cũng cao hơn ở blinatumomab so với hóa trị chuẩn (khoảng 6 tháng, 31% so với 12%). Hội chứng giải phóng Cytokine (Cytokine release syndrome CRS) được quan sát thấy ở 5% bệnh nhân sử dụng blinatumomab và không gây gián đoạn điều trị. Tổn thương thần kinh độ III-IV tương tự nhau giữa các nhóm nghiên cứu.

      Một nghiên cứu phase III gần đây đã chọn ngẫu nhiên 326 bệnh nhân với R / R ALL để điều trị với IO (Inotuzumab ozogamicin) hoặc hóa trị tiêu chuẩn [14]. Kết quả tỷ lệ lui bệnh (bao gồm CR với phục hồi đầy đủ hoặc không đầy đủ về huyết học) cao hơn đáng kể trong nhóm IO so với nhóm điều trị tiêu chuẩn (81% so với 30%, P <0,001). Tỷ lệ MRD âm tính đối với bệnh nhân đạt lui bệnh cao hơn trong nhóm IO (78% so với 28% ở nhóm hoá trị liệu) và nhiều bệnh nhân trong nhóm IO đủ điều kiện để ghép tế bào gốc sau khi điều trị (P <0,001). OS trung bình cao hơn trong nhóm IO (7,7 tháng so với 6,7 tháng, P = 0,04), tuy nhiên cần lưu ý rằng điểm kết thúc của nghiên cứu này không được thống kê đầy đủ. Thuyên tắc tĩnh mạch không phải là biến chứng nghiêm trọng (11% so với 1%). Kết hợp IO với hoá trị liệu trong điều trị R / R ALL có thể giúp tăng khả năng đáp ứng điều trị. Ví dụ, thêm IO vào phác đồ hyperCVAD giảm liều giúp đạt tỷ lệ 69% CR / CRp trong một thử nghiệm pha sớm với 46 trẻ em và bệnh nhân R / R trưởng thành (trung bình 35 tuổi) [15].

Liệu pháp miễn dịch tế bào T, nhắm đích CD19 B cell đã chứng minh hiệu quả vượt trội ở bệnh nhân R/R B ALL, tỷ lệ CR đạt đến 90% và duy trì CR trong thời gian dài.

      Đối với T-cell ALL, nelarabine, một chất đối kháng purine, đã nhận được nhiều quan tâm trong những năm gần đây. Nghiên cứu CALGB 19801 báo cáo nelarabine được cho là một tác nhân có liên quan với tỷ lệ lui bệnh 31% và sống sót 1 năm là 28% ở 39 bệnh nhân (trung bình 34 tuổi, từ 16-66 tuổi) với R / R ALL tế bào T hoặc LBL (Lymphoblastic lymphoma) [16]. Một thử nghiệm pha II lớn hơn từ Đức bao gồm 126 bệnh nhân R / R T-ALL hoặc LBL nặng, điều trị nelarabine đơn độc quan sát thấy CR đạt được ở 36% bệnh nhân và 10% PR. Hầu hết bệnh nhân đều được ghép tế bào gốc (80%) và tỷ lệ sống sót 1 năm là 24% [17]. Nelarabine hiện đang được thử nghiệm như là một điều trị mở đầu hoặc kết hợp với cyclophosphamide và etoposide trong R / R ALL trẻ em [18].

 

      KẾT LUẬN

      Mặc dù kết cục ALL ở người lớn vẫn còn nhiều hạn chế, song tỷ lệ sống còn vẫn đang được cải thiện. Có nhiều yếu tố có thể giải thích cho những tiến bộ này, như sự hiểu biết hơn về di truyền học của ALL, theo dõi đánh giá MRD, phân tầng nguy cơ bệnh nhân và điều trị chuyên biệt theo nhóm nguy cơ. Các phương pháp điều trị nhắm trúng đích như kháng thể đơn dòng, liệu pháp miễn dịch trong điều trị ALL tái phát và kháng trị đang nhanh chóng được ứng dụng vào lâm sàng, ngày càng nhiều bệnh nhân được ghép tế bào gốc và các thử nghiệm lâm sàng lớn vẫn đang được tiến hành, mở ra nhiều hi vọng hơn cho bệnh nhân ALL Ph (-).

 

Tài liệu tham khảo

Ofir Wolach, Irina Amitai1, Daniel J. DeAngelo, Current challenges and opportunities in treating adult patients with Philadelphia-negative acute lymphoblastic leukaemia, 2017 British Journal of Haematology

1. Ram, R., Wolach, O., Vidal, L., Gafter-Gvili, A., Shpilberg, O. & Raanani, P. (2012) Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia have a better outcome when treated with pediatric-inspired regimens: systematic review and meta-analysis. American Journal of Hematology, 87, 472–478.

2. Gokbuget, N., Beck, J., Brueggemann, M., Burmeister, T., Buss, E.C., Frickhofen, N., Huettmann, A., Morgner, A., Reichle, A., Schmidt-Wolf, I., Schwartz, S., Serve, H., Spriewald, B.M., Starck, M., Stelljes, M., Viardot, A., Wendelin, K. & Hoelzer, D. (2012) Moderate intensive chemotherapy including CNS-prophylaxis with liposomal cytarabine is feasible and effective in older patients with Ph-negative Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): results of a prospective trial from the German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL). Blood, 120, 1493–1493.

3. Jabbour, E., O’Brien, S., Sasaki, K., Thomas, D.A., Garcia-Manero, G., Ravandi, F., Borthakur, G., Jain, N., Konopleva, M., Jacob, J., Garris, R., Cortes, J.E. & Kantarjian, H.M. (2015) Frontline Inotuzumab Ozogamicin in combination with low-intensity chemotherapy (mini-hyper-CVD) for older patients with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood, 126, 83–83.

4. Gokbuget, N., Dombret, H., Bonifacio, M., Reichle, A., Graux, C., Faul, C., Diedrich, H., Topp, M.S., Bruggemann, M., Horst, H.A., € Stieglmaier, J., Wessels, H., Haddad, V., Zugmaier, G., Nagorsen, D. & Bargou, R.C. (2015) Long-term outcomes after blinatumomab treatment: follow-up of a phase 2 study in Patients (Pts) with Minimal Residual Disease (MRD) positive B-cell precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood, 126, 680–680.

5. Gupta, V., Richards, S. & Rowe, J. (2013) Allogeneic, but not autologous, hematopoietic cell transplantation improves survival only among younger adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission: an individual patient data meta-analysis. Blood, 121, 339–350.

6. Bassan, R., Spinelli, O., Oldani, E., Intermesoli, T., Tosi, M., Peruta, B., Rossi, G., Borlenghi, E., Pogliani, E.M., Terruzzi, E., Fabris, P., Cassibba, V., Lambertenghi-Deliliers, G., Cortelezzi, A., Bosi, A., Gianfaldoni, G., Ciceri, F., Bernardi, M., Gallamini, A., Mattei, D., Di Bona, E., Romani, C., Scattolin, A.M., Barbui, T. & Rambaldi, A. (2009) Improved risk classification for risk-specific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood, 113, 4153–4162.

7. Sancho, J.M., Ribera, J.M., Oriol, A., HernandezRivas, J.M., Rivas, C., Bethencourt, C., Parody, R., Deben, G., Bello, J.L. & Feliu, E. (2006) Central nervous system recurrence in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: frequency and prognosis in 467 patients without cranial irradiation for prophylaxis. Cancer, 106, 2540–2546.

8. Bassan, R., Masciulli, A., Intermesoli, T., Audisio, E., Rossi, G., Pogliani, E.M., Cassibba, V., Mattei, D., Romani, C., Cortelezzi, A., Corti, C., Scattolin, A.M., Spinelli, O., Tosi, M., Parolini, M., Marmont, F., Borlenghi, E., Fumagalli, M., Cortelazzo, S., Gallamini, A., Marfisi, R.M., Oldani, E. & Rambaldi, A. (2015) Randomized trial of radiation-free central nervous system prophylaxis comparing intrathecal triple therapy with liposomal cytarabine in acute lymphoblastic leukemia. Haematologica, 100, 786–793.

9. Frey, N.V. & Luger, S.M. (2015) How I treat adults with relapsed or refractory Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia. Blood, 126, 589–596.

10. Kantarjian, H., Gandhi, V., Cortes, J., Verstovsek, S., Du, M., Garcia-Manero, G., Giles, F., Faderl, S., O’Brien, S., Jeha, S., Davis, J., Shaked, Z., Craig, A., Keating, M., Plunkett, W. & Freireich, E.J. (2003) Phase 2 clinical and pharmacologic study of clofarabine in patients with refractory or relapsed acute leukemia. Blood, 102, 2379– 2386

11. O’Brien, S., Schiller, G., Lister, J., Damon, L., Goldberg, S., Aulitzky, W., Ben-Yehuda, D., Stock, W., Coutre, S., Douer, D., Heffner, L.T., Larson, M., Seiter, K., Smith, S., Assouline, S., Kuriakose, P., Maness, L., Nagler, A., Rowe, J., Schaich, M., Shpilberg, O., Yee, K., Schmieder, G., Silverman, J.A., Thomas, D., Deitcher, S.R. & Kantarjian, H. (2013) High-dose vincristine sulfate liposome injection for advanced, relapsed, and refractory adult Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia. Journal of Clinical Oncology, 31, 676–683.

12. Gokbuget, N., Stanze, D., Beck, J., Diedrich, H., Horst, H.A., Huttmann, A., Kobbe, G., Kreuzer, K.A., Leimer, L., Reichle, A., Schaich, M., Schwartz, S., Serve, H., Starck, M., Stelljes, M., Stuhlmann, R., Viardot, A., Wendelin, K., Freund, M. & Hoelzer, D. (2012b) Outcome of relapsed adult lymphoblastic leukemia depends on response to salvage chemotherapy, prognostic factors, and performance of stem cell transplantation. Blood, 120, 2032–204.

13. Kantarjian, H., Stein, A., Gokbuget, N., Fielding, A.K., Schuh, A.C., Ribera, J.M., Wei, A., Dombret, H., Foa, R., Bassan, R., Arslan, O., Sanz, M.A., Bergeron, J., Demirkan, F., Lech-Maranda, E., Rambaldi, A., Thomas, X., Horst, H.A., Bruggemann, M., Klapper, W., Wood, B.L., Fleishman, A., Nagorsen, D., Holland, C., Zimmerman, Z. & Topp, M.S. (2017) Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. New England Journal of Medicine, 376, 836–847.

14. Kantarjian, H.M., DeAngelo, D.J., Stelljes, M., Martinelli, G., Liedtke, M., Stock, W., Gokbuget, N., O’Brien, S., Wang, K., Wang, T., Paccagnella, M.L., Sleight, B., Vandendries, E. & Advani, A.S. (2016) Inotuzumab Ozogamicin versus standard therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine, 375, 740–753.

15. Sasaki, K., Kantarjian, H.M., O’Brien, S., Thomas, D.A., Ravandi, F., Garcia-Manero, G., Kadia, T., Jain, N., Konopleva, M., Estrov, Z., Takahashi, K., Khouri, M.R., Jacob, J., Garris, R., Cortes, J.E. & Jabbour, E. (2015) Salvage chemotherapy with Inotuzumab Ozogamicin (INO) combined with Mini-Hyper-CVD for adult patients with Relapsed/Refractory (R/R) Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood, 126, 3721–3721.

16. DeAngelo, D.J., Yu, D., Johnson, J.L., Coutre, S.E., Stone, R.M., Stopeck, A.T., Gockerman, J.P., Mitchell, B.S., Appelbaum, F.R. & Larson, R.A. (2007) Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood, 109, 5136– 5142.

17. Gokbuget, N., Basara, N., Baurmann, H., Beck, J., Bruggemann, M., Diedrich, H., Guldenzoph, B., Hartung, G., Horst, H.A., Huttmann, A., Kobbe, G., Naumann, R., Ratei, R., Reichle, A., Serve, H., Stelljes, M., Viardot, A., Wattad, M. & Hoelzer, D. (2011b) High single-drug activity of nelarabine in relapsed T-lymphoblastic leukemia/lymphoma offers curative option with subsequent stem cell transplantation. Blood, 118, 3504–3511.

18. Whitlock, J., dalla Pozza, L., Goldberg, J.M., Silverman, L.B., Ziegler, D.S., Attarbaschi, A., Brown, P., Gardner, R.A., Gaynon, P.S., Hutchinson, R.J., Marcus, L.J., Messinger, Y.H., Schultz, K.R., Vandergiessen, J., Eckroth, E., Locatelli, F., Zwaan, C.M., Wood, B.L., Sposto, R. & Gore, L. (2014) Nelarabine in Combination with etoposide and cyclophosphamide is active in first relapse of childhood T-Acute Lymphocytic Leukemia (T-ALL) and T-Lymphoblastic Lymphoma (T-LL). Blood, 124, 795–795.

TIN KHÁC